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華人抗體協(xié)會旗下期刊、牛津大學(xué)出版社出版的Antibody Therapeutics發(fā)表一篇原文標(biāo)題為「Tackling solid tumour therapy with small-format drug conjugates」的綜述論文[1]。該文的通訊作者是帝國理工學(xué)院的Mahendra P. Deonarain。Mahendra P. Deonarain同時(shí)兼任Antikor Biopharma的CEO。文章的另外一位作者是億勝生物科技（Essex Bio-Technology）的首席科學(xué)官薛琦博士。作者以藥物偶聯(lián)物的葯代動力學(xué)和藥效學(xué)為切入點(diǎn)，深入分析藥物偶聯(lián)物的分子量、結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)係，綜合目前已知的臨床前結(jié)果和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，指出小型藥物偶聯(lián)物具有穿透力強(qiáng)、有效荷載多等優(yōu)勢。

論文摘要和亮點(diǎn)

近年來，隨著抗體藥物偶聯(lián)物的發(fā)展，已經(jīng)有9個(gè)靶向CD33，CD30，Her2，CD22，CD79B，Nectin-4，Trop-2，CD269的抗體藥物偶聯(lián)物被批準(zhǔn)用於腫瘤的臨床治療。但臨床前和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，實(shí)體瘤仍然是抗體藥物偶聯(lián)物的一大挑戰(zhàn)，而能否穿透進(jìn)入腫瘤內(nèi)部直接決定了抗體藥物偶聯(lián)物的臨床療效。與傳統(tǒng)的抗體藥物偶聯(lián)物相比，更小的抗體片段藥物偶聯(lián)物能夠穿過屏障，更有效地將靶分子載入實(shí)體腫瘤內(nèi)，同時(shí)因其能被快速清除，賦予了更寬的治療窗口（圖1）。目前，針對小型藥物偶聯(lián)物的研究集中在最適分子量的確定、提高有效的毒性荷載、增加安全範(fàn)圍內(nèi)的半衰期等方面。本文從靶點(diǎn)、偶聯(lián)物結(jié)構(gòu)、葯代動力學(xué)、藥效學(xué)等方面對不斷出現(xiàn)的2KDa-80KDa小型藥物偶聯(lián)物進(jìn)行了綜述，並指出了該領(lǐng)域未來的研究策略和方向。

圖1 不同分子量大小的藥物偶聯(lián)物經(jīng)腫瘤血管的遞送

抗體藥物偶聯(lián)物的理論基礎(chǔ)可以追溯到Paul Ehrlich提出的概念-「魔法子彈」，將藥物裝載到特異性的載體上靶向並殺傷腫瘤細(xì)胞 [2]。1983年，ADC首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)。直到2000年，Pfizer研發(fā)的ADC藥物Mylotarg被批準(zhǔn)用於治療白血病。但由於出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷等副作用，Mylotarg被Pfizer主動撤市，這也使得ADC藥物的研發(fā)前景飽受質(zhì)疑。近二十年以來，經(jīng)過偶聯(lián)技術(shù)，小分子藥物和抗體技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，ADC藥物研發(fā)取得了重大進(jìn)展。2019年FDA批準(zhǔn)了3款A(yù)DC藥物上市，目前已經(jīng)取得了數(shù)十億美元的市場份額。
 
在傳統(tǒng)ADC藥物不斷取得重大進(jìn)步的背景下，新型ADC藥物的研發(fā)也開始嶄露頭角。Bolt Biotherapeutics、Sutro Biopharma、Rakuten等創(chuàng)新ADC研發(fā)公司運(yùn)用創(chuàng)新技術(shù)，不斷推出新型的ADC產(chǎn)品。比如，Bolt Biotherapeutics推出的靶向樹突狀細(xì)胞的BDC-1001；Sutro Biopharma利用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)，推出均一的蛋白質(zhì)藥物偶聯(lián)物STRO-001和STRO-002；Rakuten將光敏染料與抗體偶聯(lián)，推出光敏免疫法ASP-1929。
 
從目前已知的臨床一期試驗(yàn)數(shù)據(jù)得知，相當(dāng)一部分的ADC藥物在臨床試驗(yàn)中因?yàn)榈童熜Щ蛘吒叨拘远　６肿恿扛〉目贵w片段藥物偶聯(lián)物能夠克服傳統(tǒng)抗體藥物偶聯(lián)物的局限性。研究結(jié)果表明，針對難治性腫瘤，抗體片段藥物偶聯(lián)更容易突破腫瘤防線，滲透進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)部發(fā)揮更好的治療效果，同時(shí)因其半衰期短，毒副作用也能夠得到更好的控制，大大提高該類藥物的安全性和有效性。本文中，薛琦博士和Mahendra P. Deonarain博士基於自己的一線研究經(jīng)歷，針對性地綜述了小型ADC類藥物取得的進(jìn)展（圖2）。

 

圖2 不同藥物偶聯(lián)物的大小和結(jié)構(gòu)對比

通常，藥物偶聯(lián)物穿過腫瘤血管進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部可以分為以下三種葯代動力學(xué)途徑：1、傳統(tǒng)的抗體藥物偶聯(lián)物，分子量通常大於150KDa，需數(shù)天才能穿透腫瘤組織並蓄積，經(jīng)過數(shù)周才能被清除。給葯頻率低但有高風(fēng)險(xiǎn)的脫靶-蓄積毒副作用。2、分子量5-100KDa的以蛋白為基礎(chǔ)的小型藥物偶聯(lián)物，包括單鏈的Fv和DARPins等，能在數(shù)小時(shí)內(nèi)穿透組織並被胞吞，在數(shù)天內(nèi)被清除，能夠減少非特異組織暴露時(shí)間，但仍需要新策略提高DAR、半衰期等。3、超小型肽類藥物偶聯(lián)物，分子量小於5KDa，能快速穿透並被細(xì)胞快速攝取，通常在數(shù)小時(shí)內(nèi)被清除，不足之處是仍需提高靶組織瞬時(shí)暴露的給葯濃度。
 
該論文不僅列舉了1）基於重組抗體片段的藥物偶聯(lián)物2）非抗體藥物偶聯(lián)物和3）多肽藥物偶聯(lián)物等藥物偶聯(lián)物的優(yōu)劣，而且指出了該領(lǐng)域未來的研究策略和方向。
 
參考文獻(xiàn)
1. Mahendra P Deonarain, Quinn Xue. Tackling solid tumour therapy with small-format drug conjugates. Antibody Therapeutics, 2020; 3: 237–245.
2. Kyoji Tsuchikama, Zhiqiang An. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018; 9: 33-46.